Picciotti non si nasce, si diventa

Il filmato d'apertura del gioco introduce il protagonista di Mafia II, Vito Scaletta, un giovane siciliano sbarcato in America con tutta la famiglia quando era ancora bambino. Dal sogno americano nel quale molti emigranti italiani hanno creduto, anche la famiglia Scaletta si ritrova a passare alla cruda realtà dei sottoborghi poveri, dove la situazione sociale disagiata si contrappone ai ricchi quartieri della Empire Bay, l'enorme città statunitense che riprende per molti versi la New York degli anni '50 con usi e costumi fedeli all'epoca. Il giovane Vito, di ritorno dalla seconda guerra mondiale, ritroverà quella difficile vita di quartiere e familiare che non è mutata negli anni dalla sua partenza.

E' da qui che il giocatore assume i panni del protagonista, prendendo parte in prima persona agli eventi che si susseguiranno dopo il suo ritorno a casa Scaletta. Gli anni della giovinezza passati assieme al suo amico di sventure Joe Barbaro ritornano con forza nel destino di Vito, specie dopo che la sua famiglia a causa di debiti contratti dal padre finisce in guai seri con uno strozzino senza scrupoli. La scelta di optare per la strada dei soldi facili infischiandosene della giustizia, dei sani principi, del guadagnare poco sudando molto come invece gli aveva insegnato suo padre, porterà il giocatore ad assistere all'evolversi del protagonista alle prese con le vicende mafiose.

La storia è narrata attraverso 15 capitoli, di cui i primi 7 rivestono il periodo criminale diciamo così "da gavetta", mentre i restanti narrano la scalata di Vito alla gerarchia mafiosa con la conseguente carica di conflitti tra famiglie a cui il nostro "antieroe" prenderà parte come protagonista.